图 铜催化的纯烷基自由基立体汇聚式胺化反应

　　在国家自然科学基金项目（批准号：22025103, 92256301, 22331006, 22122109, 22271253）资助下，南方科技大学刘心元团队与浙江大学洪鑫团队合作，在二级纯烷基自由基的立体汇聚式反应中取得进展。研究成果以“相似烷基取代的二级烷基自由基不对称胺化反应（Asymmetric amination of alkyl radicals with two minimally different alkyl substituents）”为题，于2025年4月18日发表在《科学》（Science）杂志上。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science. adu3996。

　　自由基化学在合成化学、生物学、药学以及材料学等领域中发挥了重要作用。作为前手性中间体，自由基不对称转化能够快速构建重要的手性分子。国内外化学家发展了诸如有机小分子催化、金属催化、酶催化等手段，实现了具有共轭稳定效应以及分子内含有导向基（可辅助形成较稳定高价金属中间体）的烷基自由基立体汇聚式转化。然而，活性最高的纯烷基自由基不对称转化四十年来仍未实现，是该领域重大挑战之一。

　　针对该挑战，上述研究团队设计了空间限域型手性催化剂。这类催化剂通过圆台状的半开放式腔体结构提供精确的手性控制环境，外围大位阻基团提供空间限域效应，并利用多重弱相互作用力稳定高活性的纯烷基自由基。基于此设计，他们成功实现了二级纯烷基碘代物的不对称胺化反应，底物范围涵盖一级/一级、一级/二级、一级/三级以及环状纯烷基结构，如2–碘戊烷（甲基/丙基），3–碘己烷（乙基/丙基）等结构差异度极小的底物也可以实现手性转化。利用该体系研究团队进一步实现了一例简单烷烃的自由基不对称碳–氢胺化反应。通过此策略形式合成了伊布替尼、阿格列汀和曲格列汀等市售药物，为自由基催化新模式的应用奠定了基础。